Start von Cape Canaveral (KSC); Landung auf der Edwards AFB; ISS-ULF-2 MPLM Leonardo.

Nach zweitägigem Alleinflug koppelte die Endeavour am 16.11.2008 an die ISS an. Gemeinsame Arbeit mit der ISS Expedition 18. Transfer von Magnus zur ISS und Chamitoff zur Crew von STS-126.

Erste EVA von Stefanyshyn-Piper und Bowen am 18.11.2008 (6h 52m). Dabei wurde ein verbrauchter Stickstoffbehälter ausgetauscht, der für die ordnungsgemäße Kühlmittelleitung vom Truss aus benötigt wird. Zu den weiteren Aufgaben gehörte das Entfernen der Schutzabdeckungen des japanischen KIBO-Moduls und Kontrolle des Anlegemechanismusses. Die endgültigen Arbeiten sollen dann während der Mission STS-127 im Jahre 2009 erledigt werden. Die Hauptnutzlast an Bord des Shuttles, MPLM Leonardo, beinhaltete auch Ersatzteile für das SARJ-Drehgelenk. Bei dieser EVA begann man jetzt, das Steuerbord-SARJ zu kontrollieren, vom Weltraumstaub säubern und zu schmieren und es wurde auch damit begonnen, die 11 von 12 Lagern in das Alpha-Solar Drehgelenk zu ersetzen. Nummer Zwölf wurde bereits während der Mission STS-124 im Juni 2008 ersetzt. Während der Tätigkeit stellte Stefanyshyn-Piper fest, dass Schmierfett in ihren Werkzeugkoffer geraten war. Beim Versuch, diesen zu reinigen, verlor sie allerdings den Koffer mit zwei Fettpressen, Bürsten, Tücher, Gurte und Dosen, der in den Weiten des Alls verschwand. Sie teilte sich danach mit Bowen dessen Gerätschaften.

Am 6. Flugtag wurden zunächst Wohn- und Schlafracks für ein Besatzungsmitglied auf der Backbordseite des Harmony-Moduls eingebaut. Ein baugleiches Modell wurde im Verlauf des Tages auf der Steuerbordseite montiert. Insgesamt wurden an diesem Tag alle verbleibenden Racks des MPLMs (Leonardo) auf die ISS transferiert. Weiterhin wurde am Wasserrecyclingsystem gearbeitet, welches zum Tagesbeginn eine Fehlfunktion aufwies. Weiterhin wurde die dazugehörige Toilette in Destiny eingebaut und ein Staurack in Leonardo montiert.

Zweite EVA von Stefanyshyn-Piper und Kimbrough am 20.11.2008 (6h 45m). Dabei wurden zwei Ausrüstungskarren versetzt, um den S6 Truss im Februar des nächsten Jahres installieren zu können. Das Ende des Effektors des Canadarm2, auch Hand genannt, wurde ebenfalls geschmiert. Außerdem wurden weiterhin die Lager in den Drehgelenken ersetzt.

Am achten Flugtag, kurz nachdem die Endeavour die Station um etwa 1,8 Kilometer angehoben hat, konnte endlich das Problem in der Wasserrecyclinganlage gefunden werden. Im UPA (Urine Processing Assembly) gab es einen mechanischen Defekt an einer zum Destillationssystem zugehörigen Zentrifuge. Diese kam nach etwa zwei Stunden Betrieb in Kontakt mit einem Geschwindigkeitssensor, welcher die sofortige Abschaltung des Geräts herbeiführte. Da erst ein Reparaturplan ausgearbeitet werden musste, wurden den restlichen Tag über die Transferaktivitäten fortgeführt. Darunter war der Total Organic Carbon Analyzer (TOCA), mit welchem in den Folgetagen erste Wasserproben aus dem Wasserrecyclingsystem untersucht wurden

Dritte EVA von Stefanyshyn-Piper und Bowen am 22.11.2008 (6h 57m) zur Fortsetzung der bisherigen Arbeiten (Wartung SARJ und Austausch der Drehgelenkslager).

Vierte und letzte EVA von Bowen und Kimbrough am 24.11.2008 (6h 07m). Zunächst wurden mehrere Abdeckungen vom Backbord-SARJ entfernt. Kimbrough unternahm dann Wartungsarbeiten am diesem SARJ, während Bowen die während der ersten EVA abgenommenen Schutzabdeckungen am Kibo-Modul wieder anbrachte. Danach wurden noch 2 Antennen am Kibo-Modul angebracht, während Kimbrough eine neue Fernsehkamera am Truss anbrachte.

Zwischenzeitlich hatte die Bodenkontrolle entschieden, die Mission von Endeavour um einen Tag zu verlängern um nach diversen vergeblichen Versuchen, das Wasserrecyclingsystem an Bord der Station endlich zu reparieren, was letztendlich dann auch gelang.

Wegen schlechten Wetters im bevorzugten Landegebiet in Cape Canaveral (KSC) landete die Endeavour nach zwei zusätzlichen Erdumkreisungen auf der Edwards AFB.

Magnus am 28.03.2009 um 19:13 UT mit STS-119 gelandet.